コロナワクチン後の精子への影響
婦人科で起きている不正性器出血の問題を、当会メンバー 久保智秀医師（KUBOクリニック 院長）が「エフエムたいはく 新型コロナ みなさんこれ知ってますか」で３回に分けて語りました。（書き起こし記事参照：第1回放送分、第2回放送分）
コロナワクチン接種後の生殖器への影響は、果たして女性に起きているだけなのでしょうか。
男性にとっても無関係ではありません。
コロナワクチン後の精子への影響について研究した査読済み論文が出ましたので、ご紹介したいと思います。
この論文では、ワクチン２回接種後１ヶ月では変化は見られなかった精液濃度と総運動数が、その後低下し、３ヶ月（から最大５ヶ月）までの一時的な障害を示唆しています。
コロナワクチンの精子への一時的な影響を示した本論文ですが、３回目、４回目接種を重ねるとどうなるかは分かりません。
また、不妊症患者さんでの検証は、今後の研究課題ともしています。
健康な男性の精子も影響を受けたコロナワクチン。
国は、当初２回打てば免疫がつくと言っていたコロナワクチンを、今や４ヶ月おきに接種するようにとも言っています。
コロナ感染症はそこまで怖い病気でしょうか。
あなたの生殖能力を左右させなければいけないほどの感染症なのでしょうか。
周りでコロナに感染した方はいませんか。どのようだったか聞いてみてください。
2019年までは、インフルエンザが猛威を奮っていました。その時とどの程度差があるでしょうか。
私たち東北有志医師の会は、未知の遺伝子治療薬であるコロナワクチンが及ぼす 人間の生殖機能への影響も大変懸念しています。
以下、論文紹介。（DeepL翻訳で機械翻訳し、少し手を加えました。文中の太字や下線はこちらで追加したものです）
精液提供者における covid-19ワクチン接種BNT162b2の精液濃度と総運動数に対する一時的な障害
Covid-19 vaccination BNT162b2 temporarily impairs semen concentration and total motile count among semen donors
Itai Gat,Alon Kedem,Michal Dviri,Ana Umanski,Matan Levi,Ariel Hourvitz,Micha Baum
First published: 17 June 2022 https://doi.org/10.1111/andr.13209Citations: 1
【原文】https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/andr.13209
概要
背景
Covid-19の予防接種の開発は、注目すべき科学的成果である。しかしながら、男性の生殖能力に悪影響を及ぼす可能性があることが懸念されている。
目的
精液提供者（SD）において、covid-19 BNT162b2（Pfizer）ワクチンの精液パラメータへの影響を調査すること。
調査方法
3つの精子バンクから216のサンプルを提供された37人のSDが、この後ろ向き縦断的多施設コホート研究に含まれた。BNT162b2ワクチン接種は2回行われ、2回目の接種から7日後にワクチン接種が完了する予定であった。本試験は4つのフェーズで構成された。T0 - ワクチン接種前のベースライン・コントロール（SDあたり1～2個の初期サンプルを含む）、T1、T2、T3 - 短期、中間、長期の評価（それぞれ、1～3個の精液サンプルを含む）。それぞれ、ワクチン接種完了後15～45日、75～125日、145日以上経過したドナーの精液を1～3検体ずつ採取した。主要評価項目は精液パラメータとした。一般化推定方程式モデル、②各期間における各ドナーの最初のサンプルおよび③サンプルの平均値をT0と比較する、という3つの統計解析が実施された。
結果
反復測定により、T2において精子濃度がT0と比較して-15.4%減少し（CI -25.5%-3.9%, p = 0.01）、総運動数22.1%減少（CI -35% - -6.6%, p = 0.007）することが判明した。同様に、最初の精液サンプルのみおよびドナーごとの平均サンプルの分析では、T0と比較してT2では濃度および総運動精子数（TMC）が減少した。最初のサンプル評価では中央値でそれぞれ1200万/mlおよび3120万の運動精子が減少し（それぞれp = 0.02 および 0.002 ）、サンプル平均検査では中央値で9.5×106および2730万の運動精子が減少した（それぞれp = 0.004 および 0.003）。T3評価では、全体的に回復していることが確認された。精液量および精子運動率は低下していなかった。
考察
SDを対象とした本経時的研究により、ワクチン接種後3カ月に一時的に精子濃度とTMCが選択的に低下し、その後回復することが多様な統計解析により検証された．
結論
BNT162b2ワクチン接種後の全身性免疫反応は、一過性の精液濃度およびTMCの低下の原因として合理的である。長期的な予後は良好である。
1 はじめに
2019年12月、中国の武漢市で最初に発生した局所的な肺炎は、人類が劇的な課題に直面し、世界中の日常生活に影響を及ぼし、100年以上の最悪の世界的な健康危機に急速に発展しています。2020年1月30日、世界保健機関（WHO）は、COVID-19の流行を国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態として公式に宣言しました1。世界的な流行が始まって間もなく発表された全ゲノム配列解析により、当初2019-nCoVと名付けられた新しいコロナウイルスは、後にCovid-19またはSARS-CoV-2に転化して特定されています。この新しいウイルスのゲノムは、SARS-CoVと77.6%、コウモリコロナウイルスと96%の配列同一性を有していました。2 2021年9月7日現在、2億2100万人以上がCovid-19パンデミックと診断され、450万人以上が死亡しました（ https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 accessed on September 7th, 2021）。
最初の流行期には、Covid-19がヒトの生殖に及ぼす可能性のある影響に関するデータは不十分であった。ライディッヒ、セルトリ、精原細胞、精子など様々な精巣細胞が、ACE2やウイルス融合に伴う関連プロテアーゼを発現していることが明らかになった5。6 サイトカインストームによる機能障害、オートファジーの調節、血液-精巣バリアの損傷も、精巣障害の発症メカニズムとして示唆されている7。組織学的所見に裏付けられた睾丸炎の臨床報告は、さらに精巣の関与を強調している8、9。しかし、精液および精巣におけるCovid-19の検出に焦点を当てた研究では、相反する結果が得られています7。
SARS-CoV-2ウイルスとそのゲノムが特定されて以来、科学界の並外れた努力により、300を超えるワクチンプロジェクトが開発されてきた。11 BNT162b2ワクチンの迅速かつ成功した開発により、2度目の投与から7日後に95％の防御率が得られた12ことは、特筆すべき科学的業績である。イスラエルは、全国的なワクチン接種キャンペーンを確立した最初の国です。当初は医療従事者と65歳以上の市民が対象であったが、徐々に接種可能な年齢が増え、16歳以上のすべての市民に拡大した13。残念ながら、生殖能力への「潜在的ダメージ」への恐れなど、さまざまな理由によるワクチン接種のためらいは、ワクチン接種プログラムの成功に対する大きな脅威である14。COVID-19ワクチンの精液パラメータへの影響に関する研究はほとんどなく、全体的に安心できる結果となっており、中にはワクチン接種後のパラメータの改善を報告しているものさえあります15-17。しかし、慎重に検討すると、2つの疑問が生じます。第一に、ワクチン接種後の精液パラメータの改善には生物学的根拠があるのだろうか。第二に、精液分析（SA）は経時的に大きく変化する可能性があるため、ワクチン接種前後で患者ごとに最小限のサンプルを含む研究の信頼性はどうなのか？これらの懸念に答えるため、我々は2つの要件に答える方法論を申請した。(1)一人当たりの検体を繰り返し採取して長期的に追跡すること、(2)複数の統計解析手法を用いて、異なる方向から詳細かつ包括的に評価すること、である。精液ドナー（SD）は、精液サンプルの長期的な反復供給により、ワクチン接種の影響を調査するためのこれらの方法論的要件に適していると思われます。本研究の目的は、BNT162b2ワクチンの初回2回接種前後にSDから提供された新鮮な精液サンプルのSAパラメータを比較することであった。なお、ワクチン接種後は、3つの期間（T1、T2、T3）に分けて、継続的な長期フォローアップを行った。
2 方法
2.1 精子バンクと精液提供者
このレトロスペクティブ多施設研究は、イスラエルのShamir (#1), Sheba (#2), Herzlyia (#3) Medical Centersの精子バンク (SB) からのSDを対象とした。すべてのSBはイスラエル保健省の規制と認可に従って行動し、すべての精液ラボは毎年定期的に内部および外部の監督テストを受けている。SDになるための医学的評価は、新鮮な精液と凍結融解した精液の両方を検査する2つの最初のサンプルを含め、3つのSBで同様に行われる。適切なスコアを得た者だけが、さらに医学的、遺伝学的評価と一般的なラボラトリー作業を継続する。
精液サンプルの取り扱い、処理、検査はWHOのガイドラインに従って行われた18。簡単に言うと、サンプルを受け入れ、30～60分間液化した後、精液量（ml）を注射器で測定した。次に、精子濃度（X106/ml）、運動性（進行性・非進行性、全精子細胞の割合で測定）、総運動性数（TMC、百万）を評価するために、精液サンプルをマックラーチャンバーに滴下した。
2.2 ワクチン接種前後の精液サンプル
今回の研究では、BNT162b2ワクチンの両投与を完了したSDを対象とした。covid-19の精液感染に関する懸念があったため，すべてのドナーは精液提供前にPCR検査を受けた．しかし、さらなるPCR検査は臨床的に疑われる場合にのみ実施され、陽性例は記録されていない。すべてのSDはPCR/血清学的結果が陰性で、Covid-19の症状もなかった。ワクチン接種後、さらなる検査は行われなかった。
ワクチン接種の方針は、回復後としてではなく、一般集団として適用された。ドナーは、2021年2月1日から4月16日の間に、2回目の接種12から1週間後にワクチン接種を受けたとみなされた（「接種日」）。本試験は4つのフェーズで構成された。T0 - ワクチン接種前のベースライン対照、1-2個の初期サンプルを含む。T1、T2、T3（それぞれ短期、中期、長期の評価）の3つのワクチン接種後の時間枠には、ワクチン接種日から15～45日、75～125日、145日以上後にそれぞれ提供されたドナーあたり1～3個の試料が含まれていました。3 回目のワクチン接種（buster）後に採取された試料は、本試験から除外した。
各ドナーは、少なくともワクチン接種前（T0）とワクチン接種後（T1、T2、T3のいずれか）の1回分の試料を、3〜5日間の禁欲後に自慰行為によって提供した。
2.3 統計解析
主要評価項目は、精液量、精子濃度、全体的な精子運動性（進行性および非進行性）、およびT0とT1、T2、T3間のTMC比較とした。連続パラメータは、ヒストグラムとQ-Qプロットを用いて正規分布の評価を行った。体積、濃度、TMCはスクオークであったため、自然対数関数を用いて変換した。
(1) 一般化推定方程式モデルを用いた反復測定解析、(2) 各ドナーの期間ごとの最初のサンプルを比較したT1、T2、T3対T0の差の中央値、(3) ペアサンプルt検定またはWilcoxon検定による各ドナーの期間ごとのサンプル平均値、の3つの統計解析が本研究では含まれる。中央値での差の解析には、T0とT1、T2、T3にそれぞれサンプルを供給した28、29、22人のSDが含まれる。
すべての統計的検定は両側で行われ、p < 0.05は統計的に有意であるとみなされた。すべての統計解析にSPSSソフトウェアを使用した（IBM SPSS statistics for windows, version 25, IBM corporation, armnok, NY, USA, 2017）。
IRB の承認は、対象となったすべての施設で取得した。
3 結果
本研究では、ワクチン接種前（T0）および接種後（T1、T2、T3のいずれか）に少なくとも1つの精液サンプルを提供した37頭のSDを対象とした。SB#1では9人のSDが合計60サンプルを提供し、SB#2と#3ではそれぞれ12人と16人のSDが78サンプルを提供し、合計216サンプルとなった。SDの平均年齢は26.1±4.2歳であり，SB間で有意差は認められなかった（Table 1）．T0はワクチン接種前に採取し（1人2検体まで，計51検体）、ワクチン接種後の平均採取間隔は，T1，T2，T3とも接種後26.7±10，92.5±13.4，174.8±26.8日（それぞれp < 0.0001， 各時間帯で3人）であった．
表1. 精液提供者とサンプル
1 SB - 精子バンク（Sperm bank）.
2 平均年齢、p = 0.887。
3 ±は標準偏差を意味する。
3.1 精液パラメータの経時的評価
精液サンプルの経時的な不均一性とばらつきが大きいため、ドナーごとに繰り返し測定し、多様な統計的アプローチをとる必要がある。最初の解析では、T0を基準としてワクチン接種後の変化を評価するために、繰り返し測定を行った。T1 と T0 の間に有意な変化は示されませんでした。しかし、T2での体積と運動性の変化は有意ではなかったが、精子濃度はT0と比較して-15.4%（信頼区間-25.5%-3.9%）減少し、有意に低下した（p=0.01）。また、TMCの変化率も22.1％とT0に比べ有意に減少した（信頼区間-35％-6.6％、p = 0.007）。T3でも濃度とTMCは低下したが、これらの値は統計的な有意差には至らなかった（表2）。
表2. 反復測定法によるT0を基準とした変化率および絶対値1（全サンプル数）
1 体積、濃度、TMCはT0に対する変化率で、運動量の変化は絶対変化量で示した。
2 T0 - ワクチン接種前のベースライン対照、T1、T2、T3 - ワクチン接種日からそれぞれ15～45日後、75～125日後、145日以上後の短期、中期、長期の評価。
2番目の解析は、各ドナーの最初の精液サンプルのT1、T2、T3とT0の差の中央値に焦点をあてたものである。唯一の有意な変化は精子濃度とTMCに見られ、T2期間中にそれぞれ1200万/mlと3120万個の運動精子が減少し（それぞれp = 0.02と0.002）、その後T3期間中に回復した（表3）。
表3. T1、T2、T3とT01との差の中央値-各時間枠におけるドナーごとの最初のサンプル2
1 T0 - ワクチン接種前のベースライン対照；T1、T2、T3 - ワクチン接種日からそれぞれ15～45日後、75～125日後、145日以上後の短期、中期、長期の評価。
2 サンプルサイズ：T1、T2、T3の比較でそれぞれ28、29、22SD。
3 進行性、非進行性。
4 運動性を除くすべての変数についてWilcoxonを用い、t-検定で比較した。
最後に、同様に、各ドナーの標本平均によるT1、T2、T3とT0との差の中央値を調査した。T2では精子濃度が950万/ml、運動精子が2730万個減少し（それぞれp=0.004、0.003）、その後T3では回復した（表4）。
表4. 各時間枠におけるT1、T2、T3対T01-サンプル平均値の差の中央値2
1 T0 - ワクチン接種前のベースライン対照、T1、T2、T3 - ワクチン接種日からそれぞれ15～45日、75～125日、145日以上後の短期、中期、長期の評価。
2 サンプルサイズ：T1、T2、T3の比較でそれぞれ28、29、22SD。
3 進行性、非進行性。
4 運動性を除くすべての変数についてWilcoxonを用い、t-検定で比較した。
4 考察
この1年間で、様々な研究により、ワクチン接種が死亡率を下げるだけでなく、病気の重症度や入院を減らし、全体的な転帰や予後を改善するという効果を裏付ける説得力のあるデータが得られています13, 20, 21。このような大きな成功に反して、フェイクニュースという劇的な現象が社会や国に蔓延しています。内容分析によると、フェイクニュースは、宗教、政治、経済、感染予防、病気の起源、陰謀論など、健康に関連するものとそうでないものに分けられる22。世界保健機関の事務局長は、世界的に「過剰な」covid-19情報を「情報流行」と宣言した23。
最も懸念される問題の1つは、ワクチンがヒトの生殖に与える影響の可能性である。14 これまでの安心できる発表は、主に参加者1人当たりのワクチン接種前後の単一サンプルに基づいていた。Lifshitzらは、生殖能力を有する男性を対象に、ワクチン接種前と接種後の2検体のみを含む同様のデザインの前向き研究を実施し、後者は2回目のワクチン接種から平均37日後に供給された24。したがって、いずれの研究も、今回の研究のT1と同等のフォローアップで2検体の精液のみを含むため、同様の結果を得たものの、今回の濃度や接種完了後3カ月でのTMC低下には関係ない。さらに、GonzalesらとBardaらは、その観察結果に対する説得力のある科学的根拠なしに、ワクチン接種後の精液の改善を報告している16, 17。本研究では、4つの時点における37のSDと216の精液サンプルから構成され、ワクチン接種後3ヶ月の精子濃度の選択的な一時的劣化を示し、体積と運動性に変化はなくTMCが低下し、その後回復することを明らかにした。また，精液サンプルは被験者間および被験者内でのばらつきが大きいという特徴があるため，多様な統計解析による検証を行った26．したがって、BNT162b2ワクチンの長期的な影響は安全であると思われる。我々の知る限り、これはヒトの精子形成期を超える6ヶ月間にわたってワクチン接種後の精液分析を継続的に調べた最初の縦断的研究である。
約 20 年前に Carlsen らは、発熱性疾患による精子形成の各段階への有害な影響を特徴づけた27．Covid--19 ワクチンは、初回または 2 回目の接種後に、ワクチン接種部位の痛み、発赤または腫脹、発熱、疲労、頭痛などの軽度の副作用を引き起こすことがある28．したがって、精巣細胞への直接的な影響（例：ACE 受容体を介して）よりも、全身性の免疫応答が一時的に濃度が低下することをより適切に説明していると考えられる．興味深いことに、Mohamed Abdelhamidらは最近、SARS-CoV-2ウイルス感染による発熱が、精子形成の1サイクル（74日）までの精液パラメータに可逆的な負の影響を引き起こすことを示唆した29。今回の研究は、精子形成を阻害する発熱性全身反応だけでなく、これらの変化のタイミングと期間についても、その考えを支持するものである。Abdelhamidらは、長期的なフォローアップに焦点を当て、病気による精巣障害が、患者の回復を越えて広がっていることを強調した。29, 30 これに対し、我々の知見はワクチン接種後の長期的な回復を実証している。
本研究にはいくつかの限界がある。最も重要なのは、不妊症患者の一般集団ではなく、SDに焦点を当てたことである。しかし、SDは定期的に精液を供給しているため、ワクチン接種前のベースラインに対してワクチン接種後の2つの時間枠で縦断的なデザインを行うことが可能であった。Guoらは最近、Covid-19から回復した41人の患者の精液パラメータ（精子濃度、精子運動性など）が、症状発現から75日後に健康な対照群と比較して一時的に低下したことを報告している。しかし、1ヶ月後に2回目の検体を提出した21名の患者において有意な改善が認められたことから30、今回の研究のように継続的なフォローアップが重要であることが示された。もう一つの限界は、レトロスペクティブデザインであることであるが、調査したすべてのパラメーターが全体的に類似しているため、結果と結論への影響は小さいと推測される。
結論として、今回の多施設共同縦断研究では、ワクチン接種後3ヶ月目に精子濃度と総運動計数が選択的に一時的に低下し、その後、SDの間で回復することがわかった。これらの結果は、一見すると懸念すべきものであるが、臨床的な観点からは、短期的な副作用は小さいものの、ワクチンの全体的な安全性と信頼性についてのこれまでの報告を確認するものである。健康関連の誤った情報は公衆衛生上の脅威となるため23 、今回の結果はワクチン接種プログラムを支持するものである。異なるワクチンと集団（例：不妊症患者）を対象としたさらなる研究が早急に必要である。
利益相反
著者らは、利益相反を宣言していない。
資金情報
著者らは、この研究に関して特別な資金援助を受けていない。
著者の貢献
I Gは研究デザイン、データ収集、データ解析、原稿執筆に参加した。A Kは研究デザインとデータ収集に参加した。M D、A U、M Lはデータ収集に参加した。A Hは研究デザインとデータ分析、原稿の編集に参加した。M Bは研究デザインとデータ収集に参加した。