#反応性アストロサイト #認知症 - 真の原因 !?

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APRIL 16, 2023「SCITECHDAILY」より

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Cracking the Alzheimer’s Code: A Groundbreaking New Approach to Visualizing the True Culprit

アルツハイマー病のコードを解読する:真犯人を視覚化するための

画期的な新しいアプローチ

By 基礎科学研究所 16月 2023, <>

韓国の研究者は、アミロイドベータプラークではなく反応性星状細胞がアルツハイマー病の主な原因である可能性があることを発見しました。チームは、放射性酢酸塩とグルコースプローブを使用したPETスキャンを使用して、アルツハイマー病患者の星状細胞とニューロンの相互作用を視覚化する新しいイメージング技術を開発しました。研究者らは、これまでアストロサイトのエネルギー源であると考えられていた酢酸が、反応性アストログリオーシスを促進し、ニューロン代謝を抑制する可能性があることを発見しました。このブレークスルーは、アルツハイマー病の早期診断のための新しい方法につながり、アストロサイト特異的酢酸輸送であるMCT1を潜在的な治療標的として特定する可能性があります。

反応性アストロサイト-ニューロン相互作用のPETイメージングは、アルツハイマー病の病理への新しい洞察を明らかにし、診断と治療における潜在的なブレークスルーを提供します。

最近、基礎科学研究所内の認知と社会性センターのC.ジャスティンリー所長が率いる韓国の科学者のチームは、アルツハイマー病の診断と治療の両方に革命をもたらすことができる新しい発見をしました。このグループは、脳内の星状細胞が高レベルの酢酸塩を取り込み、それらが危険な反応性星状細胞に変わるメカニズムを実証しました。さらに、このメカニズムを利用してアストロサイトとニューロンの相互作用を直接観察する新しいイメージング技術を開発しました。

認知症の主な原因の1つであるアルツハイマー病(AD)は、脳内の神経炎症に関連していることが知られています。従来の神経科学は長い間、アミロイドベータプラークが原因であると信じてきましたが、これらのプラークを標的とする治療は、アルツハイマー病の治療または進行を遅らせることにほとんど成功していません。

図 1.MCT1によって媒介される酢酸取り込みの増強は、反応性アストロサイトにおけるAβ誘導性GABA放出を促進する。A.初代培養アストロサイトにおける1C-アセテート取り込みに対するMCT14阻害剤の遮断効果。B.初代培養アストロサイトにおける1C-アセテート取り込みに対するMct14遺伝子サイレンシングの遮断効果。C.アデノウイルス処理後1時間の初代培養星状細胞におけるGFAPおよびMCT48発現を示す代表的な画像。D.14C-酢酸の取り込みに対するアデノウイルスの影響。E.アデノウイルスモデルのin vivoマイクロPETイメージングの模式図。F. アデノウイルスモデルにおけるGFAPおよびMCT1発現を示す代表的な画像。G. GABA電流を記録するためのスニファパッチの概略図。H. Ca2+信号(上)とGABA電流(下)の代表的な痕跡。クレジット:基礎科学研究所

一方、C.ジャスティン・リー所長は、反応性アストロサイトがアルツハイマー病の背後にある本当の原因であるという新しい理論の支持者でした。ADの神経炎症の特徴である反応性アストログリオーシスは、しばしばニューロンの変性または死に先行します。

Leeの研究チームは以前、反応性アストロサイトとこれらの細胞内のモノアミンオキシダーゼB(MAO-B)酵素がADの治療標的として利用できることを報告しました。 最近、彼らはまた、星状細胞に尿素サイクルの存在を確認し、活性化された尿素サイクルが認知症を促進することを実証しました。しかし、反応性アストロサイトの臨床的重要性にもかかわらず、これらの細胞を臨床レベルで観察および診断できる脳神経画像プローブはまだ開発されていません。

この最新の研究では、Leeのチームは、放射性酢酸塩とグルコースプローブ(11C-アセテートおよび18F-FDG)を使用した陽電子放出断層撮影(PET)イメージングを使用して、AD患者のニューロン代謝の変化を視覚化しました。

本論文の筆頭著者の一人であるNAM Min-Ho博士は、「この研究は、最近ADの主な原因として浮き彫りになっている反応性アストロサイトを直接可視化することで、学術的および臨床的価値が高いことを示しています」と述べています。

図 2.11C-アセテートおよび18F-FDGアデノウイルスモデル(反応性アストログリオーシスモデル)におけるインビボマイクロPETイメージング。A.左、KDS11治療の有無にかかわらずアデノウイルスモデルにおける18C-アセテートと2010F-FDGのPETイメージングのボクセルベースの比較からのパラメトリック画像。右は、スクランブルshRNAまたはMCT11-shRNAを用いたアデノウイルスモデルにおける18C-アセテートおよび1F-FDG PETイメージングのボクセルベースの比較からのパラメトリック画像です。クレジット:基礎科学研究所

さらに、酢の主成分である酢酸が、プトレシンやGABAの産生を誘発し、認知症を引き起こす反応性アストログリオーシスの促進に関与していることを実証しました。まず、研究者らは、反応性アストログリオーシスとADの両方のげっ歯類モデルにおいて、反応性アストロサイトが上昇したモノカルボン酸トランスポーター-1(MCT1)を介して酢酸を過剰に取り込むことを実証しました(図1Aから1F)。酢酸の取り込み上昇は反応性アストログリオーシスと関連しており、ADのよく知られた毒素タンパク質であるアミロイドベータが存在する場合、異常な星状細胞GABA合成を促進することが発見されました(図1G&1H)。

研究者らは、11C-アセテートおよび18F-FDGを用いたPETイメージングを使用して、神経炎症およびADを伴う脳における反応性星状細胞誘発酢酸高代謝および関連するニューロングルコース代謝低下を視覚化できることを示しました(図2A)。さらに、研究者らがADマウスモデルで反応性アストログリオーシスとアストロサイトMCT1発現を阻害したとき、彼らはこれらの代謝変化を逆転させることができました。

図 3.AD患者の脳における反応性アストログリオーシスおよび関連するニューロングルコース代謝低下を視覚化するための11C-アセテートおよび18F-FDGイメージング。A.対照およびAD患者における11C-アセテートおよび18F-FDGの代表的なPET画像。B.嗅内皮質および海馬における11C-酢酸SUVR、18F-FDG SUVR、およびMMSEスコアの間の複数の相関。クレジット:基礎科学研究所

YUN Mijin博士は、「反応性アストロサイトは、正常状態と比較して酢酸を過剰に取り込む代謝異常を示しました。アセテートが星状細胞の炎症反応を促進するのに重要な役割を果たすことがわかりました。」

この新しいイメージング戦略を使用することにより、グループは、酢酸とグルコース代謝の変化がADマウスモデルとヒトAD患者で一貫して観察されることを発見しました(図3A)。その結果、患者の認知機能と11C-酢酸および18F-FDGの両方のPETシグナルとの間に強い相関関係があることを確認しました(図3B)。これらの結果は、これまでアストロサイト特異的なエネルギー源と考えられていた酢酸が、反応性アストログリオーシスを促進し、神経代謝の抑制に寄与する可能性があることを示唆しています。

RYU Hoon博士は、「酢酸がアストロサイトのエネルギー源として働くだけでなく、反応性アストログリオーシスを促進することを実証することで、脳疾患における反応性アストログリオーシスを誘発する新しいメカニズムを提案しました」と述べました。

これまで、アミロイドベータ(Aβ)はADの主な原因として疑われてきたため、ほとんどの認知症研究の主な焦点となってきました。残念ながら、Aβを標的としたPETイメージングは患者の診断に限界があり、AD治療の標的としてそれを取り除くことを目的とした薬剤はこれまでのところすべて失敗しています。しかし、この研究は、ADの早期診断に11C-酢酸塩および18F-FDGペットイメージングを使用する新しい可能性を提供します。さらに、酢酸塩とMCT1トランスポーターを介した反応性アストログリオーシスのメカニズムが新たに発見されたことは、AD治療の新しい標的を示唆しています。

C. Justin LEE博士は、「AD動物モデルにおいて、星状細胞特異的な酢酸輸送であるMCT1を阻害すると、有意な回復が確認された」と述べ、「MCT1がADの新しい治療標的となり得ると期待している」と付け加えた。

参考:「11C-アセテートと18F-FDGを用いたアルツハイマー病における反応性星状細胞-ニューロン相互作用の可視化」 ナム・ミンホ、コ・ヘヨン、キム・ドンウ、イ・サンウォン、パク・ヨンミン、スンジェヒョン、ウォン・ウジン、チョン・ジイン、キム・ソンユ、チョ・ハンヒ、オ・ギョンテク、ハン・ヨンウン、イ・グァンホ、ヨンハジュ、イ・ヒョンジン、キム・ヒョンジン、ホ・ジェジュ、 ムリドゥラ・バラ、キム・キジョン、ジ・クォン、トール・D・スタイン、コン・ミンギュ、イ・ヒョンボム、イ・スンウン、オ・スジン、ジュンヒョン・チュン、パク・ミエ、パク・ギドク、フンリュ、ユン・ミジン、C.ジャスティン・リー、16年2023月10日、ブレイン。

DOI: 1093.037/brain/awad<>

Cracking the Alzheimer’s Code: A Groundbreaking New Approach to Visualizing the True Culprit

アルツハイマー病のコードを解読する:真犯人を視覚化するための画期的な新しいアプローチ

APRIL 16, 2023