ACE2とは?

Facebook・福島 淳也さん投稿記事

おはようございます^_^ 昨夜は一般の方向けにラジオ番組、およびYouTube連動での動画配信をさせて頂いてました。ここに書かせて頂いている多くの中のごく一部、一番基礎的な部分を話しさせて頂きました。ご興味ありましたらぜひご覧になってください^_^

本日の話題は多くの方がどうしても混ぜて議論をしてしまっている話題です。以下の3つはわけて考えないといけません。最近はたくさんかかってるけど、重症化してないから怖い病気じゃない、という論調をよくお見受けします。また、空気感染？なんて話も出ていますが、なるべくわかりやすく説明してみます。

① 感染しやすいかどうか　

② 重症化するかどうか　　

③ 他の人にうつさないかどうか

①まず、皆様に知って頂きたい一番大事な事、SARS COV2はウィルスを1個貰ったから発症する、というものではないという事です。例えば、最も感染力の強いと言われる、ノロウィルスでも(吐物には数百万人はかかるウィルス量があり、ホテルロビーの吐物の跡から実際に数千人かかったりなどしています。)ウィルス量は10-100個くらいは感染に必要と言われています。そして、ノロウィルスは便の中に1ヶ月ほどもウィルスが排出されます。よく、患者さんより、職場から治癒証明を貰って来てと言われたと、言われますが、医学的には1ヶ月はウィルスが出ますとしか書けません、とお伝えします。では、1ヶ月も現実的に休めるでしょうか？？　下痢症状が落ち着けば、ウィルス量は大幅に下がります。そのタイミングでかかる可能性はあるけれども、社会生活の為に妥協するわけです。　医学的治癒(ウィルス0)と社会的治癒(気を付ければかからない)はわけて考えないといけません。これはインフルエンザなども同様です。全ての方が一律、同じウィルス量をもらい、同じ時間でなおることはないからです。発症から5日間というのはあくまで社会的治癒です。感染のしやすさというのは、ウィルスにどれだけ暴露されるか、と言うことと、もらう方がどれだけ免疫力があるか、の双方で決まります。免疫力が高くてもたくさんのウィルスにさらされると発症するし、免疫力が低いと少ないウィルス量でも発症をするという事です。また、当然、ウィルス暴露量が多ければ、重症化リスクは上がります。

今回のSARS COV2 も同様です。ウィルス量は数百は一般の方には必要で、このウィルス量が暴露されるのには、空中で起きるには相当量の飛沫感染が必要になりますが、例えば化学療法中で易感染性の患者さんでは、場合によっては　空気感染レベルの少ないウィルス量で感染が成立する場合があるということです。　一般に空気感染の代表である、麻疹は基本再生産数は18前後です。すなわち、1→18→324→5832→104976 人と爆発的に患者さんが増えていくということです。ここまでの感染力がない事は明らかだと思います。空気感染を起こす、というのと起こす事もある、というのは別の話です。空気感染を起こすウィルス量で普通の方が発症するなら、満員電車で集団感染は間違い無く発生しています。ウィルス暴露を0を目標にする必要はありません。なるだけ暴露量を減らした上で、自然免疫や獲得免疫で予防し、重症化をさせない生活、よく書いている腸活動や規則正しい生活をする事が大事です。密な環境で接触感染が多く、紫外線の当たらない環境、睡眠不足や不規則な生活習慣のホストなどの職種はまさしく、かかりやすい状況と言えますが、多くは重症化因子はさほど多くない方が多いはずです。(肥満で高血圧で糖尿病で高齢なホストやキャバクラ嬢はあまりいないでしょうから)今、重症患者さんが少ないのはそういう理由です。

② 次に残念ながら、生活の中で自分の力で抑える事が出来ない量のウィルスを暴露してしまった場合、何度も書いている重症化因子を減らすという事が大事になります。リスクの高いものをMS タスクフォースでは8大因子、10点満点で評価しています。特にリスクの高い、高血圧、肥満を2点ずつ、他、糖尿病、高齢、喫煙、肺気腫や気管支喘息、男性、血液型A型、を1点ずつとし、10点中4点以上はハイリスクと考え、生活歴の改善を目指していただくひとつの指標として頂きたいと思います。もちろん、他、アレルギーや基礎疾患があるかどうか、など細かいリスクはたくさんありますので、あくまで一つの目安です。何度も書いているように、かからないより、重症化しない事の方がはるかに大事です。

③ 以前にも書いていますが、不顕性感染が多いというのが今回の新型コロナで一番怖いところです。今、都内での発症事例は重症化リスクの少ない方の感染が多い為、不顕性感染や軽症例が多く、重症者が出ていないだけです。年齢調整死亡率や重症率を取っていただくと少し違った判断ができるはずです。そして、昨日より、5000人規模のスポーツ観戦やコンサートなどが始まりましたが、何度も書いているようにメガクラスターを起こすというのが致命傷になります。それこそ、プロ野球観戦ではハイリスク群の方が多く観戦に訪れるはずですので大変懸念しています。しっかりと感染予防対策が取られた中での観戦が行われ、大きなクラスターの発生がない事を願います。そして、生活歴の中でご家族やご友人などでハイリスク群と濃厚接触をされる機会のある方は、(職業柄、我々医療職や介護職などもこれに当てはまります)ご自身がいかに軽症であろうと感染させてしまう可能性がありますので、しっかり感染予防に努めていただくほうがよいと考えます。

4時間25分あたりから。短いものに後ほど入れ替えます。

https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/anti-ace2-antibody-pgi.asp?entry_id=36642

【ACE2とは?】　　より

ACE2（Angiotensin-converting enzyme 2、アンジオテンシン変換酵素II）は、ACEHとも呼ばれ、ACEファミリーの亜鉛メタロプロテアーゼであり、レニン-アンジオテンシン系の重要な調節因子です。ACE2は、ACEよりも組織分布が制限されており、主に心臓、腎臓、精巣でみられます。一方、その他の様々な組織では低濃度で検出されます［PMID: 15983030 外部リンク］。ACE2は、ヒトコロナウイルスSARS-CoVおよびSARS-CoV-2の機能的受容体であることが示されています［PMID: 32142651 外部リンク］。異なる組織におけるヒトACE2の発現レベルと発現パターンは、2019‐nCoV/SARS‐CoV‐2感染の感受性、症状、転帰に重要であると考えられています［PMID: 32133153 外部リンク］。ACE2は、SARS-CoV-2の潜在的治療標的として研究されています［PMID: 32125455 外部リンク］。ACE2の計算分子量は92kDaです。N‐グリコシル化のため、120kDaに検出される場合があります［PMID: 16166094 外部リンク］。ACE2は、選択的スプライシングによって産生される2つのアイソフォームを示します。本抗体（品番:21115-1-AP）は、ACE2に特異的です。

https://www.cyagen.jp/community/newsletters/issue-20200323.html　　【新型コロナウイルスに関連したACE2は一体どんなものでしょうか？】2020年3月23日　作者：Dr. Liu　　より

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は発生後、中国で新型コロナが広がっている中で、ウイルス戦いを始まりました。戦いうちに、研究者がエピデミオロジー、病理現象、ウイルス感染、予防処置の広範囲にわたってウイルス自身及び宿主を研究された。SARS-CoV-2と結合する人類受容体として、アンギオテンシンインベルターゼ2（ACE2）の研究は特に重要なものに見えた。ACE2はウイルスSARS-CoV-2が宿主細胞に侵入する以外に、一体どんなものでしょうか。以下のように：

１、ACE2とレニン−アンギオテンシン系

アンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme, ACE）はアミノ酸を805個エンコードするメタロプロテイナーゼであり、X染色体（Xp22.2）にあり、単一細胞を触媒として、タンパク質ドメインを含有したI型膜貫通糖タンパクである。レニン−アンギオテンシン系（renin-angiotensin system,RAS）に重要な調整機能を果たす、活性化のないアンギオテンシンI（AngI）血管収縮を調整するアンギオテンシンII（AngII）に転化できる。AngIIはRAS体系の核心の効果であり、アンギオテンシン受容体（AT1とAT2）を通じて様々な生物学反応を起きます。アンギオテンシンインベルターゼ2（ACE2）はACEの同族体であり、AngIIをAng1-7ポリペプチドに分離でき、心臓の保護、血管拡張、成長への抵抗と増殖への抵抗の役割がある。また、ブラジキニンの活性も増強できる。

図1绕过-レニン−アンギオテンシン系でACE2の役割図 (Keiji Kuba et al, 2010)

2000年、研究者が心不全患者と人類のリンパ腫症cDNAライブラリーからACE2をクローンされた。その後、ACE2の機能に関する研究は様々な分野で行われていた。

２、ACE2と新型コロナウイルスの関連

ACE2はSARSウイルスの機能受容体である。研究により、SARSコロナウイルスがACE2の細胞腔を通じて感染する際に、感染力が10倍上がる。SARSウイルスRBDがその外部タンパク質ドメインを利用して受容体のN末端と結合し、RBD/ACE2相互の中で主導地位を占拠する親水性の接触になる。ACE2と結合した後、SARS-CoV包膜と宿主細胞との融合はS2サブユニットで完成する。ここで2種類のプロテアーゼを説明する。一つはADAM17メタロプロテイナーゼであり、もう一つはセリン膜貫通プロテアーゼTMPRSS2である。この2種類の酵素はコロナウイルスが宿主細胞に侵入してACE2と結合するときに効力を果たすというニュースがある。具体はどんな過程であろう。

Keiji Kubaなどは2010年の研究でACE2がSARSウイルスと結合した後でClathrin依存の方で宿主細胞に侵入できると発見された。ほぼ同時に、ACE2がADAM17メタロプロテイナーゼで切断されてウイルスとの結合が阻害される。Markus Hoffmannなどがこの前cellpressにこんな見方を挙げられた。SARS-CoV-2が宿主細胞へ侵入するときにTMPRSS2膜貫通プロテアーゼの関与が必要で、ACE2とSARS-CoV-2との結合を協調する。ここで発見できたのは、ACE2は主要な要素で、コロナウイルスが宿主細胞に侵入する過程で、ACE2単一要素が機能を果たしわけではない。ACE2を切断できるプロテアーゼADAM17と、ACE2とSARS-CoV-2の膜融合に参与するTMPRSS2に対して、膜貫通タンパクの機能研究も意味がある。標的薬物の開発について、有機体への損害を最低限に下げて、且つ予防へ良好な効果を繋ぐできるために、遺伝子への研究が必要である。他の面からすると、SARS-CoV-2は主に肝臓を損傷する。これはACE2が肺臓に分布することと密接不可欠な点である。そのため、呼吸器の病気について、例えば間質性肺炎、肺感染症、肺がんまで、ACE2を重点にして研究できる。

３、ACE2と腎臓病

最初の遺伝子発現研究によると、ACE2は心臓、腎臓、睾丸だけに発現するが、後ほどの研究からみると、肺、肝、脳、膵臓と結腸にも存在する。ACE2タンパクはAng IIを加水分解してAng 1-7にされる。腎臓で、Ang 1-7はGタンパクとカップリングする受容体Masに役割して、血管拡張、抗線維化、増殖抑制、抗炎症の血管保護への役割を果たす。

腎臓損傷は主にAng IIを通じて介する。研究によると、ACE2ノックアウトは糖尿病マウスの血圧上昇、糸球体損傷と腎臓線維化をもたらす。ヒト由来組換ACE2はアルブミン排出の増加を減少し、糖尿病性腎症（DKD）の進展をスローダウンできる。ACE2は腎臓で発現され、主に腎細管刷子縁、腎血管内皮と平滑筋細胞及び足細胞に発現する。記事によると、損傷した腎細管で、Ang II上昇は人の腎臓病に更なる腎臓損害になるかもしれない。そのため、腎内で、ACEとACE2とのバランス破壊及びその後のAng IIの高水準は腎臓損害をもらす可能性がある。高血圧性腎病は高血圧のありふれた合併症である。主な仕組みの一つはAng IIと関連する炎症で、即ち、酸化ストレスと腎組織線維化である。2019年4月、中国の吉林大学薬科大学の研究によると、人参サポニンRg3は腎臓組織のACE2を増加してラットとマウスのAngIIで介する腎損傷を軽減することができる。Rg3は腫瘍活性を抵抗する以外、抗炎症、抗酸化ストレスと抗線維化などの多種類の仕組みで心血管を保護する。

４、ACE2と心血管疾患

ACE2は心筋細胞、心筋線維芽細胞と冠状動脈内皮細胞で幅広く発現する。RAS体系は体液と血圧のバランスを調整し、且つ血管の拡張を維持する。ACE2はRAS体系での重要な調整タンパクである。RAS過度な活性化（血管の収縮増加）或いは血管の収縮減少は機能障害をもたらす。血管機能障害は粥状動脈硬化と心血管疾患（CVD）の要因である。血管機能障害と他の疾病を修復する一つの方法はAng IIの作用をバランスしてACE2の活性を増加することである。CraceowerはACE2の心臓機能での重要性を述べられた。彼らの発見によると、ACE2ノックアウトマウスは心臓機能障害があり、ACE2は心臓機能をリモデリングし、調整する潜在力があるかもしれない。研究者の発見によると、ACE2の過剰発現が早期の粥状動脈硬化の機能を著しく抑制するが、ACE2の抗動脈硬化作用は血管平滑筋細胞の増殖抑制と内皮機能改善と関連する。更なる研究は左室収縮機能障害の血でACE2活性が増加したことを証明した。左室収縮機能障害は冠動脈疾患、突然死、心不全と脳卒中の重要な危険要素である。同時に、Uriなどは血清でACE2活性と心不全悪化との相関性を証明された。特に注意されたのは、高血圧から心不全へ発展するまでに、血清でのACE2活性低下は心臓収縮機能異常のバイオマーカーである。Vaibhav B. Patelなどの研究はACE/Ang1-7軸がRAS体系活性化で反調整機能を果たすことを証明された。ACE2の欠失は心不全への敏感性を増加するが、ACE2水準の増加は心不全の表現型を予防と逆転できる。ACE2とAng1-7は既に心不全の主要な手段となった。これらの証拠は全部ACE2が心血管研究で重要な役割を証明できた。

５、ACE2と糖尿病

RAS体系と利尿ペプチド（natriuretic peptide,NPS）体系は糖尿病性心筋症（DCM）が発生する要因である。可溶性酵素はNPSを増加してRAS（アンギオテンシンARBとACE抑制剤を含む）を上げて、心血管保護を果たすことができる。ACE / Ang II / AT1受容体経路の活性化は炎症、酸化ストレス、線維化とインスリン抵抗性などの過程と関連する。

糖尿病マウスモデルの研究によると、網膜と腎臓でACE / Ang II / AT1受容体が上昇するがACE2 / Ang（1-7）/ Mas受容体の効果が低下する。この現象は糖尿病性腎症を第2期糖尿病の腎臓でも証明された。ACE / Ang II / AT1受容体通路とACE2 / Ang（1-7）/ Mas受容体通路とのアンバランスは糖尿病合併症が発生とする基礎である。ACE / Ang II / AT1受容体通路とACE2 / Ang（1-7）/ Mas受容体通路とのアンバランスは神経障害性疼痛の誘発に切要である。第2期糖尿病マウスで観察した神経性疼痛はACE2 / Ang（1-7）/ Mas受容体経路の低下とかかわる。この低下はACE2を発現する脊髄神経の要因で起こされた。ACE2 / Ang（1-7）/ Mas受容体活性化が痛覚過敏を緩和するため、Ang（1-7）の外来は第2期糖尿病神経障害性疼痛の有効な治療法である。研究により、ACE2の発現と活性化は内皮機能バランスの維持に必須である。DIZEはACE2の活性剤であり、糖尿病マウスに服用させると、ACE2の過剰発現を促せて、血管機能を改善できる。DIZEを服用後で、糖尿病マウスのAng1-7水準が上昇し、NOの認識を強調し、動脈内皮細胞から血管平滑筋細胞へ排出して、それによって、血管機能を変化させる。

６、ACE2と中枢神経系

ACE2は主に胃、心臓、腎臓、肺と睾丸で発現するが、脳でやや低い水準を発現された。神経生化で、遺伝子組換と遺伝子ノックアウト動物モデルは神経ホルモン体系の研究に用いられて、例えば、RAS体系である。この体系の単一成分の変化が生理過程全体への影響を説明できる。５−オキシトリプタミンは脳で神経伝達物質として働いている。トリプトファンは５−オキシトリプタミン合成の前駆体であるため、トリプトファンの摂取損傷は５−オキシトリプタミンの合成を減少して、血液と脳の５−オキシトリプタミン水準が低下する。セロトニンは運動が誘発する海馬の生成に不可欠である。研究者の発見によると、ACE2欠失マウスモデルは運動誘発の海馬歯状回顆粒細胞の増殖を削除したが、脳の５−オキシトリプタミンの代わりとして、グリコシル基１ートリプトファンを服用しても、運動誘発の神経生成も取り返さないこと。研究によると、遺伝子組換マウスモデルに、視床下部でACE2過剰発現あるいはノックアウトとコンディショナルノックアウトマウスの研究はACE2が中枢神経系での重要機能に役立つ。ACE2が研究、心臓、反応、焦慮、認識、脳損傷と神経発生に調整することを観察できる。そのため、ACE2の活性化は多種類の神経系疾患の標的治療となった。

高血圧と脳血管障害はアルツハイマー病（アルツハイマー型認知症ADを含む）を伴うリスクの増加に関わる。ACE2の増強はAD臨床モデルでのアミロイドと関する海馬の変化と認知障害を予防と逆転できる。研究により、CNS損傷の実験動物モデルに、ACEs誘導のrRAS通路活性が低下し、ACE2の誘導あるいはAng-(1-7) MasRシグナルの活性化は虚血性脳卒中と神経性高血圧に保護機能を果たする。Tg2576マウスADモデルに、ACE2の活性化は認識能力低下を防止でき、アミロイド病理学現象を弱められる。研究により、Tg2576加齢マウスに、DIZEは認識障害を逆転でき、Aβ病理を減少できる。ACE2が介する認識機能の改善はアストロサイト、小膠細胞と血管機能の認識と関係がなく、炎症(IL - 1β)の減少と関わる。

図2 Gene-expression of ACE2 from gene card

組織状況及び以上各項の研究結果から見ると、ACE2は幅広く分布している。RAS体系の重要調整要素として、ACE2は口腔扁平上皮がんの発生に参与し、粘膜で発現する。慢性胆嚢線維化と甲状腺癌の発生に関連する。胃腸での発現はウイルスが胃腸への拡散を影響する。ACE2はX染色体に位置するため、睾丸で発現された。ACE2の不全は男性生殖に著しく影響する。そのため、SARS-CoV-2の男性感染者は回復した後で生殖機能を検査する必要である。このシリーズの研究はACE2の強大な機能を説明している。各疾患モデルを通じて、ACE2機能への認識が深刻になる。モデル動物の応用はバイオ医学の発展を促進したことが分かった。遺伝子の機能検証には遺伝子ノックアウトとノックインモデルが必要である。新薬開発の検証にはヒト由来動物モデルが必要である。ワクチン評価において、モデル動物の応用も臨床に更なる検証が必要あるモデルである。遺伝子組換動物モデルを通じて、人体での発生を最大限に模擬でき、疾患がもたらす各病理現象と原因を更に明確に認識できる。基礎研究であれ、薬物研究発明であれ、ワクチン評価であれ、モデル動物は重要な作用を発揮している。

ウイルスの研究は困難な探求過程である。ワクチンの研究開発であれ、新薬の開発であれ、遺伝子治療であれ、病気の発症メカニズムと免疫メカニズムを検証するのに精確な動物モデルが必要である。サイヤジェン会社は成熟な動物模型サービス業者として、疫病発生以来、緊急に会社の研究開発者を招集して、新型コロナウイルス研究に関連する動物モデルの研究開発に全力を尽くしています。サイヤジェン会社は各種の精確な動物モデルの開発に全力を尽くして研究者の研究をサポートします。団结すれば城のように强固になり、愛があれば必ず勝つ。硝煙のないこの戦争に必ず勝てると信じています